Выбор схемы эрадикационной терапии при helicobacter pylori в случае необходимости повторного лечения. Последовательная терапия эрадикации инфекции Helicobacter pylori Комбинация год эффективных схем эрадикации

Результаты систематического обзора и мета-анализа

Инфекция H. pylori является причиной развития язв желудка и 12-ти перстной кишки, MALT-лимфом желудка и рака желудка. В настоящее время предложено большое количество схем эрадикационной терапии: стандартная тройная терапия с применением амоксициллина, кларитромицина и ингибитора протонной помпы (ИПП); квадротерапия на основе препаратов висмута, последовательная и сопутствующая терапии. Одной из глобальных проблем на настоящий момент является растущая резистентность к кларитромицину и метронидазолу. Чтобы преодолеть эту проблему, в клинической практике все чаще стала применяться последовательная терапия, включающая назначение на первые пять дней ИПП и амоксициллина в дозе 1 г 2 раза в день и на последующие пять дней – ИПП, кларитромицин 500 мг 2 раза в день и препарата из группы нитромидазолов в дозе 500 мг 2 раза в день. Недавние исследования, сравнивающие эту схему терапии с тройной терапией, дают обнадеживающие результаты и позволяют говорить об эффективности новой эрадикационной схеме.

Цель

Сравнить последовательную эрадикационную терапию с другими схемами эрадикации инфекции H. pylori.

Материалы и методы

В исследование были включены рандомизированные контролируемые исследования (РКИ), найденные по данным поиска в таких базах данных как Medline (c 1950 по май 2013), Embase (c 1980 по мая 2013) и Cochrane Central Register of Controlled Trials (по май 2013), в которых проводилось сравнение последовательной терапии с другими эрадикационными схемами у пациентов старше 18 лет.

Результаты

Последовательная терапия против 7-дневной тройной терапии.
По результатам 22 РКИ эффективнее оказалась последовательная терапия (RR=1,21, 95% CI: 1,17-1,25). Всего проводилось сравнение 2449 пациентов, у которых применялась последовательная терапия с 2566, у которых проводилась 7-ми дневная тройная терапия, эффективность эрадикации составила 86,5% (95% CI: 82,9-89,7%) и 71,5 (95% CI: 68,4-74,5%) соответственно.

В одном из исследований сравнивалась эффективность последовательной терапии с тройной терапией с применением ИПП, амоксициллина и метронидазола и ИПП, амоксициллина и кларитромицина, последовательная терапия оказалась эффективнее первой на 15,9% и второй на 24,0%.

Последовательная терапия против 10-дневной тройной терапии.
По результатам 14 РКИ была показано лишь небольшое отличие в эффективности последовательной схемы эрадикации (RR=1,11, 95% CI: 1,04-1,19).

Всего в исследования было включено 1368 пациента, у которых проводилось лечение компонентами последовательной схемы и 1376 больных, у которых эрадикация осуществлялась с использованием 10-ти дневной тройной терапии, эффективность составила 84,3% и 75,3% соответственно.

Последовательная терапия против 14-дневной тройной терапии.
Результаты 7 исследований позволяют говорить об отсутствии различий в эффективности при сравнении двух вышеперечисленных схем (RR=1,00, 95% CI: 0,94-1,06).

Эффективность применения последовательной схемы терапии у 1224 пациентов составила 80,8%, а в группе пациентов (n=1227) с использованием 14-дневной тройной терапии - 81,3%.

Последовательная терапия против квадротерапии на основе препаратов висмута.
Анализ результатов 3 РКИ не показал преимуществ одной эрадикационной схемы перед другой (RR=1,01, 95% CI: 0,95-1,06).

Эффективность эрадикации у 546 пациентов, у которых применялась последовательная терапия составила 86,2%, а у 545 пациентов, у которых проводилась эрадикация препаратами, входящими в состав квадротерапии – 84,9%.

Последовательная терапия против квадротерапии без препарата висмута.
В 6 РКИ проводилось сравнение эффективности последовательной терапии (n=1039) и квадротерапии (n=1031) с использованием ИПП, амоксициллина, кларитромицина и метронидазола (длительность терапии составляла в 4-х исследованиях 10 дней, в 2-х - 5 дней). Анализ результатов показал, что процент эрадикации при применении обеих схем был одинаковым (81,3% при применении квадротерапии и 81,7% при использовании последовательной терапии).

Результаты исследований, не вошедших в мета-анализ

Последовательная терапия против последовательной терапии с применением левофлоксацина.
В трех исследованиях сравнивалась эффективность последовательной терапии с применением кларитромицина и последовательной терапии, в которой вместо кларитромицина применялся левофлоксацин в дозе от 500 до 1000 мг в сутки.

Среди 240 пациентов, у которых применялась схема с использованием 1000 мг левофлоксацина в сутки процент эрадикации составил 90,0%, а среди 240 пациентов у которых проводилась классическая последовательная терапия с применением кларитромицина, эффективность была 78,7%. Частота побочных эффектов была примерно одинаковой (24,3% и 24,4% соответственно).

При сравнении терапии с использованием 500 мг в день левофлоксацина (n=241) и классической последовательной схемы эрадикации (n=240) эффективность в первом случае составляла 89,8%, а во втором – 79,5%. Частота развития побочных эффектов составляла 13,8% и 14,3% соответственно. Анализ результатов позволил сделать вывод о том, что последовательная схема эрадикации с применением левофлоксацина эффективнее, чем последовательная схема с применением кларитромицина.

Сравнение 10-дневной и 14-дневной последовательных схем эрадикации.
В двух РКИ сравнивалась длительность последовательной терапии: у 340 пациентов проводилась 10-ти дневная последовательная терапия и у 340 – 14-ти дневная. Эффективность проводимой терапии составила 87,6% и 89,7% соответственно, что не доказало, что увеличение длительности терапии повышает ее эффективность.

Заключение

Результаты мета-анализа показывают, что последовательная схема эрадикации инфекции Helicobacter pylori эффективнее, чем 7-ми дневная стандартная тройная терапия и показывает похожую эффективность при сравнении со схемами эрадикации, назначаемыми более чем на 10 дней и включающими более 2-х антимикробных препаратов.

Хеликобактер пилори (лат. ) - спиралевидная грамотрицательная микроаэрофильная бактерия, инфицирующая слизистую оболочку желудка и двенадцатиперстной кишки . Иногда называют геликобактер пилори (см. Циммерман Я.С.).

Заблуждения, связанные с Helicobacter pylori

Пока боль не проявилась, хеликобактериоз лечить не следует. Более того, у детей до восьмилетнего возраста вообще не рекомендуется проводить эрацикационную терапию, потому что у них иммунитет еще не сформирован, антитела к не вырабатываются. Если у них провести эрадикацию до 8-летнего возраста, то через день, пообщавшись кратковременно с другими детьми, «схватят» эти бактерии (П.Л. Щербаков).

Эрадикация может быть рекомендована для снижения риска развития рака желудка . Известно, что как минимум 90% случаев рака желука связаны с H. pylori-инфекцией (Старостин Б.Д.).

от экспериментально моноинфицированных мышей (A), слизистой оболочки желудка человека (B) и культивированные на пластине агара (C). Как выделенных от экспериментально инфицированных мышей, так и при биопсии человека поверхность является грубой, а жгутики имеют тенденцию склеиваться. За исключением коккоидной формы, морфология сравнительно хорошо сохраняется в культуре на агаре (С). Масштабные метки = 1 мкм. Источник: Stoffel M.H. et al. Distinction of Gastric Helicobacter spp. in Humans and Domestic Pets by Scanning Electron Microscopy / January 2001. DOI: 10.1046/j.1523-5378.2000.00036.x. Blackwell Science, 1083-4389/00/232–239. Inc. Volume 5 Number 4 2000.

Факторы вирулентности Helicobacter pylori

• Жгутики позволяют передвигаться в желудочном соке и слое слизи.
• способен прикрепляться к плазмолемме эпителиальных клеток желудка и разрушать компоненты цитоскелета этих клеток.
• вырабатывает уреазу и каталазу. Уреаза расщепляет мочевину, содержащуюся в желудочном соке, что повышает рН непосредственного окружения микроба и защищает его от бактерицидного действия кислой среды желудка.
• способен подавлять некоторые иммунные реакции, в частности фагоцитоз.
• вырабатывает адгезины, способствующие адгезии бактерий к эпителиальным клеткам и затрудняющие их фагоцитоз полиморфно-ядерными лейкоцитами.

Язва двенадцатиперстной кишки, ассоциированная с Helicobacter pylori

Схемы эрадикации Helicobacter pylori

В России отсутствуют полномасштабные исследования, устанавливающие уровень распространённости резистентнных к кларитромицину штаммов H. pylori . Однако имеется несколько локальных исследований, в каждом из которых установлен в терминологии Маастрихта IV низкий уровень резистентности и, исходя из этого, в российских условиях, скорее всего, более целесообразно применять левую часть схемы, обозначенную зелёным.

Профессиональные медицинские публикации, касающиеся заболеваний, ассоциированных с Helicobacter pylori

• Ивашкин В.Т., Маев И.В., Лапина Т.Л. и др. Клинические рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению инфекции Helicobacter pylori у взрослых // РЖГГК. 2018. № 28(1). С. 55–77 .


• Ивашкин В.Т., Маев И.В., Лапина Т.Л., Шептулин А.А., Трухманов А.С., Абдулхаков Р.А. и др. Лечение инфекции Helicobacter pylori: мейнстрим и новации // Рос журн гастроэнтерол гепатол колопроктол. 2017. № 27(4). С. 4-21 .


• Стандарты диагностики и лечения кислотозависимых и ассоциированных с Helicobacter pylori заболеваний (пятое Московское соглашение) // XIII съезд НОГР. 12 марта 2013 г.


• Стандарты диагностики и лечения кислотозависимых и ассоциированных с Helicobacter pylori заболеваний (четвертое Московское соглашение) / Методические рекомендации № 37 Департамента здравоохранения города Москвы. – М.: ЦНИИГ, 2010. – 12 с.


• Циммерман Я. С. Язвенная болезнь: критический анализ современного состояния проблемы // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2018. - 149(1). С. 80–89.


• Корниенко Е.А., Паролова Н.И. Антибиотикорезистентность Helicobacter pylori у детей и выбор терапии // Вопросы современной педиатрии. – 2006. – Том 5. – № 5. – с. 46–50.


• Циммерман Я.С. Проблема растущей резистентности микроорганизмов к антибактериальной терапии и перспективы эрадикации Helicobacter pylori-инфекции / В кн.: Нерешенные и спорные проблемы современной гастроэнтерологии. – М.: МЕДпресс-информ, 2013. С.147-166 .


• Диагностика и лечение инфекции Helicobacter pylori – отчет согласительной конференции Маастрихт IV / Флоренция // Вестник практического врача. Спецвыпуск 1. 2012. С. 6-22 .


• Исаков В.А. Диагностика и лечение инфекции, вызванной Helicobacter pylori: IV Маастрихтское соглашение / Новые рекомендации по диагностике и лечению инфекции H.Pylori – Маастрихт IV (Флоренция). Best Clinical Practice. Русское издание. 2012. Вып.2. С.4-23 .


• Маев И.В., Самсонов А.А., Андреев Д.Н., Кочетов С.А., Андреев Н.Г., Дичева Д.Т. Современные аспекты диагностики и лечения инфекции Helicobacter pylori // Медицинский Совет. 2012. №8. C. 10–19 .



• Ракитин Б.В. Информация о согласительной конференции по диагностике и лечению инфекции Helicobacter pylori «Маастрихт V» из доклада М. Лея на 42-ой научной сессии ЦНИИГ, 2-3 марта 2016 .


• Маев И.В., Рапопорт С.И., Гречушников В.Б., Самсонов А.А., Сакович Л.В., Афонин Б.В., Айвазова Р.А. Диагностическая значимость дыхательных тестов в диагностике инфекции Helicobacter pylori // Клиническая медицина. 2013. № 2. С. 29–33 .


• Казюлин А.Н., Парцваниа-Виноградова Е.В., Дичева Д.Т. и др. Оптимизация антихеликобактерной терапии в современной клинической практике // Consilium medicum. – 2016. - №8. – Том 18. С. 32-36 .


• Malfertheiner P, Megraud F, Morain CAO, Gisbert JP, Kuipers EJ, Axon AT, Bazzoli F, Gasbarrini A et al. Management of Helicobacter pylori infection-the Maastricht V/Florence Consensus Report // Gut 2016;0:1–25. doi:10.1136/gutjnl-2016-312288 .


• Старостин Б.Д. Лечение Helicobacter руlогі-инфекции - Маастрихсткий V/Флорентийский консенсусный отчет (перевод с комментариями) // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. 2017; (1): 2-22 .


• Маев И.В., Андреев Д.Н., Дичева Д.Т. и др. Диагностика и лечение инфекции Helicobacter pillory. Положения консенсуса Маастрихт V (2015 г.) // Архивъ внутренней медицины. Клинические рекомендации. - № 2. - 2017. С. 85-94 .


• Оганезова И.А., Авалуева Е.Б. Helicobacter pylori-негативная язвенная болезнь: исторические факты и современные реалии. Фарматека. 2017; Гастроэнтерология/Гепатология:16-20 .

Проведение эрадикации Helicobacter pylori у беременных и кормящих матерей

Распространённость Helicobacter pylori в разных странах и в России

ВГО приводит следующие цифры:

Россия относится к странам с очень высокой распространенностью хеликобактерной инфекции. В некоторых регионах, например, в Восточной Сибири, эта цифра превышает 90% и в монголоидной, и в европеоидной популяции. В Москве инфицированность ниже. По данным ЦНИИ Гастроэнтерологии около 60% жителей ВАО Москвы – носители хеликобактера. Хотя в отдельных группах населения хеликобактер более распространен. В частности, среди работников промышленных предприятий Москвы инфицированы 88 % (

Е. А. Дж. Роус и Р. В. М. Холст

Современные тенденции эрадикации Helicobacter pylori при язвенной болезни

Академический медицинский центр, отделение гастроэнтерологии и гепатологии, Амстердам, Нидерланды

Фармакологическое подавление желудочной кислой секреции традиционно было наиболее рациональным подходом к успешному излечению язв. В то же время язвы, первоначально излеченные с помощью антисекреторной терапии, имеют тенденцию к рецидивированию после прекращения лечения. Эта тенденция отчетливо меняется после эрадикации Helicobacter pylori. Антимикробное лечение следует назначать всем больным с документально подтвержденной болезнью желудка и 12-перстной кишки, ассоциированной с инфекцией H. pylori.

Оптимальный терапевтический режим для эрадикации H. pylori все еще окончательно не определен. Использование монотерапии и двойной терапии не дает возможности достичь эффективного результата более, чем у 90% больных. Триплетная терапия, основанная на использовании висмута (висмут, тетрациклин и метронидазол) является высокоэффективной в том случае, если штамм H. pylori чувствителен к метронидазолу и больной выполняет режим лечения. Однако часто встречаются побочные эффекты. Триплетная терапия, состоящая из омепразола и 2-х антимикробных препаратов (кларитромицин и/или амоксициллин и/или метронидазол), а также квадриплетная терапия (базированная на висмуте триплетная терапия плюс омепразол) высокоэффективны, и соблюдение больным режима лечения облегчается в связи с более коротким курсом (1 неделя). Согласно предварительным данным, на эффективность способа лечения не влияет устойчивость к имидазолу.

Эрадикация H. pylori предотвращает осложнения и рецидивы язвенной болезни и является экономически эффективным методом выбора по сравнению с длительной кислотоподавляющей терапией.

В настоящее время общепринято, что Helicobacter pylori является первичным патологическим фактором, способствующим появлению гастрита и в высокой степени ассоциированным с язвенной болезнью. Почти у всех больных дуоденальной язвой имеется гастрит, индуцированный H. pylori. Взаимосвязь между инфекцией H. pylori и язвенной болезнью желудка не намного меньше, т. к. 80 из 100% больных с язвенной болезнью желудка, не связанной с приемом нестероидных противовоспалительных средств (НПВС), являются H. pylori-положительными . Однако у меньшинства лиц, инфицированных H. pylori, развивается язвенная болезнь. В связи с этим очевидно, что вариабельность штаммов, факторы, связанные с макроорганизмом и т. д. также должны играть важную роль в патогенезе язвенной болезни.

У значительного процента больных язвенной болезнью не только желудка, но и 12-перстной кишки причиной ульцерации является аспирин или другие НПВС. Причинная связь НПВС с ульцерацией предполагается в тех случаях, когда гистологически в окружающей слизистой оболочке не выявляется гастрит.

Однако если гастрит, ассоциированный с H. pylori, имеет место, НПВС могут быть одним из взаимодействующих факторов патогенеза ульцерации. Отчетливое взаимодействие между H. pylori и НПВС, как наиболее распространенных факторов патогенеза язвенной болезни, неизвестно.

Хотя инфекция H. pylori и НПВС являются «неудобными партнерами» при язвенной болезни, согласно результатам предварительных исследований, эрадикация H. pylori не оказывает влияния на заживление или появление рецидивов при язвенной болезни, связанной с НПВС. В то же время, больные, являющиеся H. pylori-положительными, особенно курящие, более склонны к развитию язвенной болезни желудка на фоне лечения НПВС.

Повторное открытие H. pylori оказало большое влияние на наше понимание патогенеза и лечения язвенной болезни. В настоящей статье представлены основные направления для эрадикации H. pylori при язвенной болезни, не ассоциированной ни с синдромом Золлингер - Эллисона, ни с НПВС.

1. Показания к антихеликобактерной терапии при язвенной болезни

Международная рабочая группа, которая заседала впервые на Всемирном конгрессе гастроэнтерологов в Сиднее в 1990 году и повторно на Европейском конгрессе в Афинах в 1992 году, предварительно высказала пожелание о том, что лечение по эрадикации H. pylori должно проводиться у больных с тяжелым или ослабленным течением язвенной болезни 12-перстной кишки.

В 1994 г. на конференции Национальных институтов, посвященной разработке концепции здоровья, было принято заключение, что антимикробную терапию необходимо назначать всем больным с документально подтвержденной язвенной болезнью желудка и 12-перстной кишки, ассоциированной с H. pylori инфекцией, а также больным язвенной болезнью, проявившейся на фоне приема НПВС, в том числе, если язва диагностирована впервые. Это пожелание основывается на сообщениях из ряда стран, убедительно доказавших, что эрадикация H. pylori способствует более быстрому заживлению язвы, более низкой частоте рецидивов и уменьшению частоты осложнений.

Прежде чем приступить к лечению язвенной болезни с помощью использования антихеликобактерных методов, врач должен хотя бы один раз документально подтвердить наличие язвы. В настоящее время для оценки диспепсических симптомов используется эндоскопия. В случае обнаружения язвы желудка необходимо произвести биопсии для дальнейшего гистологического исследования, чтобы исключить малигнизацию. Во время эндоскопии можно также производить биопсию слизистой оболочки. Это позволяет обнаружить инфекцию H. pylori у 70 из 90% больных язвой желудка и у > 95% больных дуоденальными язвами.

Особенно при язве желудка H. pylori должна быть выявлена прежде, чем врач назначит антибактериальное лечение.

Что касается дуоденальной язвы, а также тех больных, у которых есть указания на наличие дуоденальной язвы в анамнезе, то вопрос о необходимости выявления H. pylori дискутируется, т. к. в действительности при этом имеется 100% ассоциация с микроорганизмом.

Культура биоптатов слизистой традиционно считается «золотым стандартом», но она используется обычно только в научно-исследовательских учреждениях и является наименее чувствительным диагностическим тестом (положительный тест от 85 до 95%). В то же время преимуществом является возможность проведения теста на антимикробную чувствительность. Это может оказаться очень полезным в случае предшествовавших неудачных эрадикаций. При отсутствии образцов культуры для выявления H. pylori может быть проведена гистология или быстрый уреазный тест, при этом чувствительность и специфичность составляют соответственно 90% и 95%.

Если эндоскопия не проводится, то H. pylori может быть выявлена неинвазивным методом с помощью дыхательного теста с использованием 13С- или 14С-меченой мочевины или серологического теста. Конечно, положительный тест не подтверждает диагноза язвенной болезни, но эти тесты могут использоваться, например, у больных, имевших документально подтвержденную язвенную болезнь в прошлом, а в настоящее время не отмечающих симптоматических проявлений болезни на поддерживающей терапии блокаторами Н2-гистаминовых рецепторов, если им собираются проводить антихеликобактерное лечение. К сожалению, дыхательный тест еще недостаточно доступен для диагностики инфекции H. pylori, но мы надеемся, что станет доступным, особенно для подтверждения успешного антихеликобактерного лечения.

Серологические тесты также могут использоваться для выявления H. pylori. Наиболее широко распространенным методом является сцепленный с ферментом иммуносорбентный анализ (ELISA), который экономически выгоден, обладает высокой чувствительностью и специфичностью. Однако этот неинвазивный тест выявляет только H. pylori-инфекцию и не позволяет диагностировать активную язвенную болезнь. В то же время, серологические тесты могут использоваться в качестве контроля проводимого антихеликобактерного лечения. Капля, содержащая, по меньшей мере, 50% антител IgG в титре, на протяжении от 3 до 6 месяцев может достаточно точно подтверждать эрадикацию H. pylori без необходимости применения инвазивных диагностических тестов.

2. Эрадикация H. pylori

H. pylori высоко чувствительна к ряду антибиотиков in vitro, хотя эффективность in vivo нередко является менее обнадеживающей. Были использованы многие режимы лечения, при которых комбинировались от 2-х до 4-х препаратов. Очень часто методы лечения, высокоэффективные, согласно данным одного центра, оказывались неэффективными при воспроизведении в других учреждениях. Иногда это может быть объяснено недостаточно точными методами выявления, малыми размерами образца или несоблюдением больным режима. Более того, устойчивость к антибиотикам, особенно к метронидазолу и, вероятно, в будущем также к кларитромицину, может объяснить различия результатов ряда публикуемых исследований.

Идеальный антимикробный агент должен иметь узкий антимикробный спектр, быть стабильным и активным при кислом рН (желудок), а также при нейтральном рН (в нижележащих отделах и в слое слизистой оболочки), а также должен поступать в слизистую оболочку желудка в активной форме, проникая в слой слизистой оболочки либо из просвета, либо через собственную оболочку. Комбинация лекарственных препаратов должна быть простой, высокоэффективной, дешевой и не обладать побочными эффектами, при этом резистентность к антимикробным средствам не должна возрастать. К сожалению, такая комбинация препаратов пока еще не найдена, хотя исследователи близки к цели.

3. Предлагаемые комбинации препаратов

Монотерапия

Монотерапия с использованием соединений висмута или антимикробных препаратов не очень эффективна. При использовании монотерапии амоксициллином или препаратами висмута эрадикация H. pylori может быть достигнута не более, чем в 15–20% случаев.

Кларитромицин оказался наиболее эффективным средством монотерапии со степенью эрадикации, полученной на небольшом количестве больных, между 15 и 54%. Однако антимикробная монотерапия с использованием нитроимидазолов или макролидов повышает риск развития резистентности. В связи с этим монотерапию не следует применять для эрадикации H. pylori.

Двойная терапия

С другой стороны, двойная терапия является весьма привлекательной и многообещающей. Комбинация соединений висмута с антимикробным препаратом (амоксициллин, кларитромицин) способствует эрадикации H. pylori в 40–60% случаев. Комбинация соединения висмута с имидазолом (метронидазол, тинидазол) действует эффективно, но в значительной мере зависит от чувствительности к имидазолу (табл. 1).

Сокращения: KВС - трикалиевый дицитрат висмута (коллоидный висмут субцитрат); (Res.) Ќ имидазол-резистентный, (Sen.) Ќ имидазол-чувствительный.

В исследовании Гудвин и соавт. эрадикация H. pylori достигалась у 91% больных, чувствительных к тинидазолу, но только у 20% больных, устойчивых к этому препарату. Прежде чем назначить имидазол, необходимо определить чувствительность к нему больного, особенно, если местно имеется высокое преобладание резистентности (обычно вызванное нерациональным использованием этих соединений для лечения ряда других инфекций). Во Франции штаммы, обследованные в различных лабораториях, выявили угрожающе высокий процент (60%) устойчивости к H. pylori нитроимидазолам. В настоящее время устойчивость к кларитромицину встречается нечасто (менее, чем в 5%). Хотя во Франции, где этот препарат используется чаще, устойчивость наблюдается в 9,8% случаев.

Сообщалось о том, что ингибиторы протонного насоса (ИПН), такие как омепразол, в комбинации либо с амоксициллином, либо с кларитромицином, способствуют высокой степени эрадикации H. pylori (табл. 1). Одним из преимуществ применения комбинации омепразол - амоксициллин является то, что потенциальная устойчивость к имидазолу не имеет значения, т. к. H. pylori всегда чувствительна к амоксициллину. К сожалению, эффективность антибиотиков уменьшается у курильщиков, по сравнению с некурящими. Согласно исследованию Unge и соавт., эрадикация H. pylori на фоне двойного лечения омепразолом + амоксициллин была достигнута только у 33% курильщиков по сравнению с 88% у некурящих.

Остается невыясненным, оказывают ли ИПН прямой антихеликобактерный эффект in vivo, или они проявляют антибактериальную активность косвенно путем мощного ингибирования кислотопродукции. Вероятно, более высокая эффективность ряда антибиотиков при нейтральном рН объясняет эффективность ИПН в комбинации с этими антимикробными препаратами. Изменение характера колонизации H. pylori от антрума до зоны тела желудка и тенденция микроба мигрировать с поверхности желудка в более глубокие слои желудочных ямок может привести к ошибкам анализов, что объясняет некоторые противоречивые данные литературы об эффективности влияния комбинации ИПН и антимикробных препаратов на эрадикацию H. pylori. В большинстве работ после лечения производятся только антральные биопсии, и, таким образом, могут быть получены ложноотрицательные результаты культуральных и гистопатологических анализов. Кроме того, избыточный рост ряда других бактерий в то же время, когда больной получает лечение ИПН, может привести к ложноотрицательным результатам культурального исследования H. pylori.

Оптимальные результаты получают в том случае, если омепразол назначается 2 раза в день и комбинируется с антибиотиком по меньшей мере в течение 2-х недель, что приводит к степени эрадикации H. pylori между 24 и 93%. Если ИПН применяется в течение недели (недель) до начала назначения амоксициллина, эффективность уменьшается.

Комбинация омепразола и кларитромицина также эффективна. Кларитромицин имеет теоретические преимущества перед другими макролидами благодаря стабильности в кислой среде и растворимости при низком рН. В отличие от других макролидов, он концентрируется в слизистой желудка, и, очевидно, это объясняет его эффективность в эрадикации H. pylori, составляющую около 50%, даже если он назначается в виде монотерапии. Комбинация с омепразолом хорошо переносится и способствует эрадикации H. pylori у 61–72% больных.

В будущем, если кларитромицин будет использоваться более широко для лечения других заболеваний, к нему будет развиваться резистентность, и эффективность снизится.

Триплетная терапия

Согласно опубликованным данным, наиболее эффективными оказались комбинации трех различных препаратов. Одной из наиболее эффективных схем эрадикации H. pylori оказалась соль висмута с тетрациклином или амоксициллином в комбинации с производным имидазола (метронидазол или тинидазол), которая приводит к степени эрадикации около 90%. Эти схемы требуют приема большого количества таблеток, что затрудняет их тщательное соблюдение, кроме того, на результаты влияет также чувствительность к имидазолу (табл. 2).

Сокращения: а* - чувствительность к имидазолу не проверялась, но, согласно литературным данным, в исследованной популяции оказывалась очень низкой; KВС Ќ трикалиевый дицитрат висмута (коллоидный висмут субцитрат); (Res.) Ќ имидазол-резистентный, (Sen.) Ќ имидазол-чувствительный.

Одним из недостатков триплетной терапии является высокая степень побочных эффектов (от 20 до 50%). Обычно они носят легкий характер и включают послабление стула, тошноту, головную боль, чувство жжения в ротовой полости, сыпь, головокружение или кандидоз. К более серьезным побочным эффектам относятся диарея и псевдомембранозный колит.

В то же время, в одном исследовании, проведенном на 100 больных, получавших лечение трикалиевым дицитратом висмута (коллоидным висмутом субцитратом) в дозе 480 мг/сут., тетрациклином 1000 мг/сут. и метронидазолом 750 мг/сут. в течение 15 дней, было показано, что эрадикация H. pylori достигалась у 93% больных, и только 3% больных были вынуждены прекратить лечение из-за выраженных побочных эффектов (тяжелая диарея, тошнота с рвотой, тяжелая сыпь). В обзоре Гинсток было подсчитано, что побочные эффекты явились причиной прекращения лечения, направленного на эрадикацию, у 8–12% больных.

Адекватная информация о возможных побочных эффектах, отказ от сопутствующего приема алкоголя (этанола) и ограничение курса лечения 2-недельным сроком, вероятно, будут способствовать лучшей переносимости этого типа триплетной терапии, а также повысят ее эффективность в эрадикации H. pylori. Курс лечения в течение одной недели по эффективности такой же, как 2-недельный, но больные переносят лечение значительно лучше.

Хенчель и соавт. сообщили о том, что эрадикация 89% H. pylori наступает после применения комбинации 300 мг ранитидина на ночь от 6 до 10 недель с 750 мг амоксициллина 3 раза в день и 500 мг метронидазола 3 раза в день, которые назначались в течение первых 10 дней. В то же время в литературе имеется мало данных о подобной комбинации и резистентность к имидазолу может в значительной степени повлиять на результаты такого метода, если он будет использоваться в других частях света, где такая устойчивость является обычной.

Более новые, обнадеживающие и простые методики заключаются в использовании омепразола и 2-х антимикробных препаратов, таких как амоксициллин, метронидазол и/или кларитромицин. Эти комбинации более просты и лучше переносятся, чем оригинальная «триплетная» терапия.

Применение 20 мг омепразола один раз или два раза в день, 250 мг кларитромицина два раза в день и 400 мг метронидазола 2 раза в день в течение 1 недели приводит к эрадикации H. pylori от 77 до 88%. Очевидно, в основе этих прекрасных результатов лежит синергическое взаимодействие. Амоксициллин в дозе 1 г два раза в день может заменить метронидазол в этой новой схеме триплетной терапии без потери эффективности. Теоретически, амоксициллину следует отдавать предпочтение, если резистентность к метронидазолу имеется у больного или широко распространена среди популяции.

В то же время, не было тщательно исследовано влияние устойчивости к тинидазолу на результат лечения комбинацией омепразола, имидазола (метронидазола или тинидазола) и/или амоксициллина и кларитромицина.

Однако, согласно данным Баццоли и соавт. из Италии, где устойчивость к имидазолу является широко распространенной, степень эрадикации H. pylori все еще составляла свыше 95% при использовании омепразола. Белл и соавт. использовали 2-недельную схему лечения омепразолом, амоксициллином и метронидазолом. И сообщили о том, что степень эрадикации H. pylori составила 96,4% в чувствительных к имидазолу штаммах.

Квадриплетная терапия

Квадриплетная терапия, которая представляет собой комбинацию соединений висмута, тетрациклина (или амоксициллина), метронидазола и ИПН еще более повышает эффективность стандартной триплетной терапии (табл. 3). В среднем квадриплетная терапия эффективна у 95% больных. Даже уменьшение длительности курса лечения с 2-х недель до 1-й недели не оказывало влияния на эффективность этого способа лечения. По сравнению с висмут-содержащей триплетной терапией добавление ИПН способствует повышению степени эрадикации до 97%. Более ранние сообщения указывают на то, что добавление омепразола может преодолеть резистентность к метронидазолу за счет неизвестного пока механизма .

Сокращения: а* - р=0,015; К
ВС - трикалиевый дицитрат висмута (коллоидный висмут субцитрат).

Практические подходы и рекомендации для лечения инфицирования H. pylori при язвенной болезни

Эрадикация H. pylori в значительной степени показана всем больным с язвенной болезнью, поскольку она приводит к более быстрому заживлению язвы, понижает частоту рецидивов и уменьшает частоту осложнений.

В распоряжении врача имеется большое количество терапевтических схем (табл. 4), но идеальная комбинация препаратов зависит от нескольких факторов. Результат антихеликобактерной терапии в значительной степени зависит от характера чувствительности к имидазолу/макролидам, а также от соблюдения больным режима лечения. Амоксициллин невозможно использовать у 5–10% населения из-за аллергии к пенициллинам. Иногда эрадикация H. Pylori не достигается, несмотря на правильное соблюдение больным режима лечения и чувствительность штамма H. pylori к используемым препаратам, это свидетельствует о том, что могут существовать и другие, пока еще не известные штаммы, приводящие к неудачной эрадикации.

Cокращения: bid - 2 раза в день; tid -3 раза в день; quid - 4 раза в день.

Мы рекомендуем основанную на использовании висмута триплетную терапию, хотя на эффективность лечения могут оказать существенное влияние побочные эффекты, а также наличие метронидазол-резистентных штаммов H. pylori. ИПН-триплетная и квадриплетная терапия могут оказаться даже более эффективными, но влияние побочных эффектов и наличие метронидазол-резистентных штаммов H. pylori на степень излечения пока еще не установлено.

Материал предоставлен представительством фирмы «Sanofi» в Украине

Helicobacter pylori — одна из самых распространенных инфекций в мире. Эти бактерии играют ключевую роль в развитии гастрита, язвенной болезни, В-клеточной лимфомы и рака желудка. Эрадикационная терапия считается успешной, если обеспечивает частоту излечения более 80%.

Резистентность к антибиотикам

Терапия первой линии

Следует подчеркнуть, что в связи с ростом лекарственной резистентности H. pylori к антибиотикам для эрадикации целесообразно применять оригинальные ингибиторы протонной помпы (эзомепразол) и оригинальный кларитромицин (Клацид).

Ингибиторы протонной помпы (ИПП) в основе тройной схемы были терапией первой линии в течение более десяти лет. Согласно Маастрихт III традиционное лечение первой линии — ИПП (два раза в день), амоксициллин (1 г два раза в день) и кларитромицин (500 мг два раза в день) назначают в течение 10 дней. Современный метаанализ продемонстрировал, что 10-дневная и 14-дневная тройная терапия давали большую частоту эрадикации, чем 7-дневный курс лечения. XXII ежегодная конференция европейской группы по изучению Helicobacter (EHSG), прошедшая в сентябре 2009 г. в г. Порту (Португалия), подтвердила лидирующие позиции тройной терапии для эрадикации H. pylori .

Маастрихт III (2005) рекомендовал четырехкомпонентную схему в качестве альтернативной терапии первой линии . Для лечения по этой схеме используются следующие препараты: ИПП в стандартной дозе 2 раза в день + Де-нол (висмута трикалия дицитрат) 120 мг 4 раза в день + амоксициллин 1000 мг 2 раза в день + кларитромицин 500 мг 2 раза в день в течение 10 дней. С учетом роста резистентности к кларитромицину четырехкомпонентная терапия в настоящее время занимает лидирующие позиции.

В 2008 г. Европейской группой по изучению H. pylori последовательная терапия была рекомендована в качестве терапии первой линии: 5 дней — ИПП + амоксициллин 1000 мг 2 раза в день; затем 5 дней — ИПП + кларитромицин 500 мг 2 раза в день + тинидазол 500 мг 2 раза в день . Исследования показывают, что последовательная терапия ведет к эрадикации в 90%, то есть превосходит эффективность стандартной тройной терапии. Частота побочных эффектов и отсутствие комплаенса при этом такие же, как при тройной терапии.

В метаанализе 10 клинических исследований 2747 пациентов последовательная терапия оказалась эффективнее стандартной тройной терапии для эрадикации инфекции H. pylori у пациентов, впервые проходящих лечение. Частота эрадикации H. pylori была 93,4% (91,3-95,5%) при последовательной терапии (n = 1363) и 76,9% (71,0-82,8%) при стандартной тройной терапии (n = 1384). Большинство пациентов, включенных в эти исследования, были итальянцами, поэтому необходимо дальнейшее международное исследование. Частота эрадикации у кларитромицин-резистентных пациентов при последовательной терапии составила 83,3%, тройной терапии — 25,9% (отношение шансов (ОШ) 10,21; достоверный интервал (ДИ) 3,01-34,58; р < 0,001) .

Терапия второй линии

Европейское исследование показало, что комбинация ИПП (два раза в день) c левофлоксацином (500 мг два раза в день) и амоксициллином (1 г два раза в день) эффективна в качестве терапии второй линии и может иметь меньше побочных эффектов, чем традиционная квадротерапия . Частота эрадикации по этой схеме в качестве терапии второй линии — 77% . Схема с левофлоксацином в настоящее время занимает ведущие позиции в качестве терапии второй линии.

Квадротерапия (ИПП два раза в день, висмут 120 мг четыре раза в день, метронидазол 250 мг четыре раза в день, тетрациклин 500 мг четыре раза в день) в России не должна применяться широко в связи с тотальной резистентностью к метронидазолу.

Терапия третьей линии

XXII конференция Европейской группы по изучению H. pylori (EHSG), прошедшая в Порту (Португалия) в сентябре 2009 г., рекомендовала в качестве терапии третьей линии схему — ИПП (два раза в день), амоксициллин (1 г два раза в день) и рифабутин (150 мг два раза в день) в течение 10 дней . Резистентность к рифабутину также возможна, и, поскольку он входит в терапию первой линии туберкулеза, его использование должно быть ограничено. Недавно выполнено немецкое исследование более чем у 100 пациентов с по крайней мере одной предыдущей неудачной эрадикацией и резистентностью H. pylori к метронидазолу и кларитромицину. У этих больных тройная терапия с эзомепразолом (40 мг), моксифлоксацином (400 мг) и рифабутином (300 мг 1 раз в день) в течение 7 дней дала частоту эрадикации 77,7% .

Дополнительная терапия

Возникновение побочных эффектов может уменьшить комплаенс пациентов и ведет к возникновению резистентности бактерий. Это стимулировало множество работ по поиску альтернативных вариантов лечения H. pylori. Недавнее исследование показало, что дополнение терапии пробиотическими штаммами Bacillus и Streptococcus faecium увеличивает комплаенс, уменьшает частоту побочных эффектов и увеличивает частоту эрадикации . Наиболее изученные пробиотики — продуцирующие молочную кислоту бактерии рода Lactobacillus . Пробиотики играют роль в стабилизации барьерной функции желудка и уменьшают воспаление слизистой оболочки . Некоторые пробиотики, такие как Lactobacilli и Bifidobacteria, выделяют бактериоцины, которые могут ингибировать рост H. pylori и уменьшать ее адгезию к эпителиоцитам желудка . Частота эрадикации при применении пробиотиков увеличивалась не всегда, но частота побочных эффектов, особенно диареи, тошноты и нарушения вкуса уменьшалась значительно . Крупный метаанализ стандартной тройной терапии с пробиотиками и без них показал значительное сокращение побочных эффектов и небольшое увеличение частоты эрадикации . В метаанализе 8 рандоминизированных исследований частота эрадикации H. pylori при сочетании тройной терапии с лактобактериями составила 82,26%, без пробиотиков — 76,97% (р = 0,01). Общая частота побочных эффектов не отличалась. Однако при добавлении лактобактерий уменьшалась частота диареи, вздутия живота и нарушения вкуса . Таким образом, применение пробиотиков (например, Линекса) может увеличить частоту эрадикации и уменьшить побочные эффекты.

Терапия будущего

Терапевтическая вакцинация могла бы спасти миллионы жизней, была бы более рентабельна и имела бы меньшее количество потенциальных осложнений, чем назначение антимикробных средств. Первые исследования в моделях на животных продемонстрировали эффективность иммунизации и дали большие надежды на создание человеческой вакцины . Однако разработка вакцины против этого уникального микроорганизма оказалась очень трудной. Первоначально полагалось, что вакцинация должна проводиться перорально, потому что H. pylori — неинвазивный патоген. Однако, из-за кислого содержимого желудка, найти вакцину, которая смогла бы пройти эту среду и сохранить эффективность, оказалось проблематично. Другая трудность развития оральных вакцин — возможность дополнительного стимулирования иммунной системы . При тестировании на людях оральной терапевтической вакцины, которая состояла из рекомбинанта апоэнзима уреазы H. pylori и термолабильного токсина Escherichia coli, у большого количества пациентов возникла диарея. Однако у этих пациентов уменьшилась бактериальная нагрузка H. pylori . Развитие знаний об иммуногенности H. pylori поможет в разработке коммерчески доступной вакцины.

Заключение

XXII конференция EHSG (Порту, Португалия, сентябрь 2009 г.) по-прежнему рекомендует тройную терапию в течение 10 дней в качестве ведущей схемы эрадикации H. pylori. Альтернативой тройной терапии является четырехкомпонентная схема с ИПП, Де-нолом, амоксициллином и кларитромицином. Резистентность H. pylori к антибиотикам — возрастающая проблема, поэтому ее частота должна исследоваться на региональном и международном уровне. Терапия, основанная на левофлоксацине, эффективна в качестве терапии второй линии с меньшим количеством побочных эффектов в сравнении с квадротерапией. Схемы с рифабутином — терапия третьей линии в клинически сложных случаях.

Литература

Aebischer T., Schmitt A., Walduck A. K. et al. Helicobacter pylori vaccine development; facing the challenge // Int. J. Med. Microbiol. 2005. V. 295, № 3. P. 343-353.

Bang S. Y., Han D. S., Eun C. S. et al. Changing patterns of antibiotic resistance of Helicobacter pylori in patients with peptic ulcer disease // Korean J. Gastroenterol. 2007. V. 50. P. 356-362.

Boyanova L., Gergova G., Nikolov R. et al. Prevalence and evolution of Helicobacter pylori resistance to 6 antibacterial agents over 12 years and correlation between susceptibility testing methods // Diagn. Microbiol. Infect. Dis. 2008. V. 60, № 2. P. 409-415.

Calvet X., Garcia N., Lopez T. et al. A meta-analysis of shorl versus long therapy with a proton pump inhibitor, clarithromycin and either metronidazole or amoxicillin for treating Helicobacter pylori infection // Aliment. Pharmacol. Ther. 2000. V. 14, № 4. P. 603-609.

Chisholm S. A., Teare E. L., Davies K. et al. Surveillance of primary antibiotic resistance of Helicobacter pylori at centers in England and Wales over a six-year period (2000-2005) // Euro Surveill. 2007. № 12. P. E3-E4.

De Francesco V., Zullo A., Hassan С. et al. The prolongation of triple therapy for Helicobacter pylori does not allow reaching therapeutic outcome of sequential scheme: a prospective, randomised study // Dig. Liver. Dis. 2004. V. 36, № 3. P. 322-326.

Gatta L., Vakil N., Leandro G. et al. Sequential Therapy or Triple Therapy for Helicobacter pylori Infection: Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials in Adults and Children // Am. J. Gastroenterol. 2009. Oct 20.

Gisbert J. P., Bermejo F., Castro-Fernandez M. et al. H. pylori Study Group of the Asociacion Espanola de Gastroenterologia. Second-line rescue therapy with levofloxacin alter H. pylori treatment failure: a Spanish multicenter study of 300 patients // Am. J. Gastroenterol. 2008. V. 103, № 1. P. 71-76.

Gisbert J. P., De la Morena F. Systematic review and meta-analysis: levofloxacin-based rescue regimens after Helicobacter pylori treatment failure // Aliment. Pharmacol. Ther. 2006. V. 23, № 1. P. 35-44.

Gotteland M., Brunser O., Cruchet S. Systematic review: are probiotics useful in controlling gastric colonization by Helicobacter pylori? Aliment. Pharmacol. Ther. 2006. V. 23, № 10. P. 1077-1086.

Hu C. T., Wu C. C., Lin C. Y. et al. Resistance rate to antibiotics of Helicobacter pylori isolates in eastern Taiwan // J. Gastroenterol. Hepatol. 2007. V. 22, № 7. P. 720-723.

Jafri N. S., Hornung C. A., Howden C. W. Meta-analysis: sequential therapy appears superior to standard therapy for Helicobacter pylori infection in patients naive to treatment // Ann. Intern. Med. 2008. V. 19, № 4. P. 243-248.

Kobayashi I., Murakami K., Kato M. et al. Changing antimicrobial susceptibility epidemiology of Helicobacter pylori strains in Japan between 2002 and 2005 // J. Clin. Microbiol. 2007. V. 45, № 10. P. 4006-4010.

Lesbros-Pantoflickova D., Corthesy-Theulaz I., Blum A. L. Helicobacter pylori and probiotics // J. Nutr. 2007. V. 137, № 8. P. 812S-818S.

Malfertheiner P., Megraud F., O’Morain C. et al. Current concepts in the management of Helicobacter pylori infection: the Maastricht III Consensus Report // Gut. 2007. V. 56, № 7. P. 772-781.

Michetti P., Kreiss C., Kotloff K. L. et al. Oral immunization with urease and Escherichia coli heat-labile enterotoxin is safe and immunogenic in Helicobacter pylori-infected adults // Gastroenterology. 1999. V. 116, № 6. P. 804-812.

Nista E. C., Candelli M., Cremonini F. et al. Bacillus clausii therapy to reduce side-effects of anti-Helicobacter pylori treatment: randomized, double-blind, placebo controlled trial // Aliment. Pharmacol. Ther. 2004. V. 20, № 6. P. 1181-1188.

O’Connor A., Gisbert J., O’Morain C. Treatment of Helicobacter pylori infection // Helicobacter. 2009. V. 14, Suppl. 1. P. 46-51.

Park S. K., Park D. I., Choi J. S. et al. The effect of probiotics on Helicobacter pylori eradication // Hepatogastroenterology. 2007. V. 54, № 6. P. 2032-2036.

Vaira D., Zullo A., Vakil N. et al. Sequential therapy versus standard triple-drug therapy for Helicobacter pylori eradication: a randomized trial // Ann. Intern. Med. 2007. V. 146, № 3. P. 556-563.

Van der Poorten D., Katelaris P. H. The effectiveness of rifabutin triple therapy for patients with difficull-to-eradicate Helicobacter pylori in clinical practice // Aliment. Pharmacol. Ther. 2007. V. 26, № 7. P. 1537-1542.

Zou J., Dong J., Yu X. Meta-analysis: Lactobacillus containing quadruple therapy versus standard triple first-line therapy for Helicobacter pylori eradication // Helicobacter. 2009. V. 14, № 5. P. 97-107.

Zullo A., Pema F., Hassan C. et al. Primary antibiotic resistance in Helicobacter pylori strains isolated in northern and central Italy // Aliment. Pharmacol. Ther. 2007. V. 25, № 6. P. 1429-1434.

В. В. Цуканов *,
О. С. Амельчугова *,
П. Л. Щербаков **, доктор медицинских наук, профессор

*НИИ медицинских проблем Севера Сибирского отделения РАМН , Красноярск
**ЦНИИ гастроэнтерологии , Москва